Dr.  Benoit You

Le Pazopanib est un inhibiteur de VEGFR, PDGFR et cKit, donc assez proche du sunitinib et du Sorafenib. Il est administré par voie orale. Sternberg et al. rapportent dans le JCO de cette semaine un essai de phase III comparant le pazopanib à un placebo chez des patients atteints de cancer du rein métastatique, en progression après une ligne d’immunothérapie. Un amendement a secondairement rajouté les patients prétraités car l’avènement des anti-angiogéniques bloquait le recrutement. Il est utile de préciser que les patients cytokine-naïfs devaient être issus de pays où les nouveaux traitements anti-antigéniques n’étaient pas accessibles et où l’immunothérapie n’était pas reconnue comme un standard thérapeutique. Il s’agissait d’un essai de phase III randomisé en double aveugle, stratifié selon le centre, l’ECOG PS, la néphrectomie (oui/non) et le traitement antérieur par cytokine (oui/non). Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:1 entre pazopanib 800 mg/jour ou placebo. L’objectif principal était un gain de PFS de 80% (HR<0.56) avec 90% de puissance et un risque alfa à 2.5% unilatéral. La puissance a été réduite à 80% lors de l’amendement afin de pouvoir comparer les 2 sous-populations (prétraitée vs cytokine-naïve). Il était prévu de réaliser l’analyse finale en intention de traiter après la survenue de 90 événements dans chaque sous-groupe et 160 décès au total.

L’essai a inclus 435 patients (233 cytokine-naïfs (53%), 202 prétraités (47%)) entre avril 2006 et avril 2007 en Europe, Asie, Amérique du Sud, Afrique du Nord, Australie et NZ. Deux cent quatre vingt dix et 145 patients ont été randomisés entre Pazopanib et placebo. Les 2 groupes étaient bien équilibrés. Le Pazopanib était associé à une plus longue PFS (9.2 vs 4.2 mois, HR=0.46 [0.34-0.62], p<0.0001). Le gain était retrouvé dans les 2 sous-populations : cytokine-naïve : HR=0.40 [0.27-0.60]; prétraitée : HR=0.54 [0.35-0.84]. Le taux de réponse au pazopanib était de 30%. Les données de survie globale étaient encore immatures. En termes de toxicité, les effets indésirables les plus fréquents étaient : diarrhée (52%), HTA (40%), changement de couleur des cheveux (35%), nausées (26%) et anorexie (22%). Les effets indésirables de grade 3 et 4 étaient respectivement de 33% et 7% (diarrhée, HTA, fatigue, douleur abdominales, cytolyse, cholestase, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie), contre tout de même 14% et 6% dans le bras placebo. Les événements thrombotiques artériels étaient plus fréquents dans le bras pazopanib (3% vs 0% : infarctus du myocarde (2%), AVC (<1%) et AIT (1%)) de même que les accidents hémorragiques (13% vs 5%). Il n’y avait pas de différence de qualité de vie selon les échelles QLQ-C30 et EQ-5D.

Lors de la présentation de cet essai à l’ASCO, des voix s’étaient élevées pour protester contre le bras contrôle. En effet, traiter des patients avec un placebo n’apparaît pas bien éthique même si les auteurs précisent qu’ils avaient procédé à une randomisation 2:1 et que les patients n’auraient pas pu être traités autrement dans leur pays de toute façon. Il faut cependant rappeler que le sunitinib et le sorafenib ont obtenu leur AMM en 2006, année d’activation de l’essai. De toute façon, cet essai ne positionne pas le pazopanib, très proche du sunitinib en termes de résultats, par rapport aux traitements de référence que sont les autres anti-antigéniques. Un essai de phase III contre sunitinib en cours devrait permettre de faire avancer la question.

 Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee E, Wagstaff J, Barrios CH, Salman P, Gladkov OA, Kavina A, Zarbá JJ, Chen M, McCann L, Pandite L, Roychowdhury DF, Hawkins RE. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):1061-8.