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Une nouvelle molécule dans le traitement de la maladie de Cushing

Une nouvelle molécule dans le traitement de la maladie de Cushing

Le traitement des adénomes corticotropes responsables de la maladie de Cushing repose en première intention sur la chirurgie hypophysaire. En cas d’échec immédiat de la chirurgie ou de récidive de la maladie, la plupart des traitements actuels (en dehors de la radiothérapie hypophysaire) s’adressent aux glandes surrénales plutôt qu’à la source de sécrétion de l’ACTH. Un article récent aborde une nouvelle possibilité thérapeutique dirigée vers l’adénome : le pasiréotide.

Il s’agit d’un analogue de la somatostatine qui se différencie de l’octréotide et de la somatuline par son profil de liaison aux récepteurs somatostatinergiques. Contrairement à ces molécules qui interagissent surtout avec le sous-type 2 des récepteurs somatostatinergiques, le pasiréotide est un « pan-analogue » qui active également les sous-types 1, 3 et 5. Des travaux menés in vitro sur des adénomes corticotropes ont montré l’expression de multiples sous-types de récepteur somatostatinergiques dans les cellules tumorales (et notamment le sous-type 5) et la capacité du pasiréotide à inhiber leur sécrétion d’ACTH là où l’octréotide était inefficace.

Cette première étude, ouverte, de phase 2, a évalué la tolérance et l’efficacité de doses fixes de pasiréotide (600 µg en sous-cutané X 2 /j) pendant deux semaines chez 39 patients présentant une maladie de Cushing de novo ou récidivant après chirurgie. Tous les patients présentaient une élévation du cortisol libre urinaire (CLU) à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Cet échantillon n’est peut être pas tout à fait représentatif des maladies de Cushing tout venant puisque 24% des patients étudiés présentaient initialement un macroadénome corticotrope.

L’équilibre des concentrations de pasiréotide est obtenu en moins de 5 jours après la mise en route du traitement. Au terme des 15 jours de traitement, 76% des patients présentent une diminution «significative » du CLU (mesuré sur 2 prélèvements) et 17% d’entre eux normalisent le CLU (patients répondeurs). Les modifications des concentrations d’ACTH auxquelles on se serait attendu compte tenu du mode d’action de la molécule sont moins nettes et non significatives. Les concentrations moyennes de pasiréotide circulant et les concentrations minimales mesurées sont plus faibles dans le groupe des patients non-répondeurs que chez les patients répondeurs au traitement. Ceci augure qu’il soit possible de normaliser le CLU chez un nombre plus important de patients en augmentant la dose de pasiréotide administrée ou en utilisant une forme galénique permettant une imprégnation plus soutenue et qui diminue la durée des nadirs de concentration de pasiréotide.

L’étude de tolérance de la molécule fait apparaître des effets indésirables le plus souvent mineurs (grade 1) et surtout représentés par les troubles digestifs (diarrhée, nausées, douleurs abdominales). Une hyperglycémie est notée chez 36% des cas. Elle survient chez des patients présentant un diabète sucré ou une intolérance aux hydrates de carbone avant la mise en route du traitement dans environ la moitié des cas. L’élévation glycémique est le plus souvent modérée et est spontanément résolutive dans 20% des cas. Dans les autres cas, l’hyperglycémie fut contrôlée par des mesures diététiques et/ou des hypoglycémiants oraux. Le mécanisme de l’hyperglycémie semble être un effet inhibiteur du pasiréotide sur la sécrétion d’insuline. Dans cette étude de courte durée, il semble que l’effet hyperglycémiant de la molécule diminue au cours du temps.

Cette étude préliminaire offre donc de nouvelles perspectives de traitement pharmacologique de la maladie de Cushing. Une étude multicentrique d’efficacité et de tolérance du traitement au long cours (1 an) dans cette indication vient de se terminer et ses résultats sont donc attendus avec impatience.

Boscaro M et al. Treatment of pituitary dependent Cushing's disease with the multi-receptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): A multicenter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(1) : 115-122)


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